A DVSC 1902. március 12-én alakult meg. Akkor még Egyetértés Futball Club néven szerepelt, majd 1912 nyarán önállósította magát, és létrejött a Debreceni Vasutas Sport Club. A hajdúsági gárda az elmúlt több mint egy évszázad során négy aranyérmet (2005, 2006, 2007, 2009) szerzett, s háromszor volt kupa-, illetve négyszer Szuperkupa-győztes.

A nemzetközi porondra is többször kijutott, s a magyar válogatottba is több játékost adott.
Ami a kezdeteket illeti: 1920 és 1926 között a DVSC az Északi Hadi Bajnokságban játszott, ahol ötször győzedelmeskedett. Minden jó irányban haladt tehát, amikor 1926-ban létrejött a profizmus. Ez nem tett jót a vasutas klubnak. Debrecenben megalakult a Bocskay FC, amely a DVSC, DKASE és a DTE játékosaiból szerveződött néhány hónap alatt. Másfél évtizeden keresztül ez a gárda volt Debrecen legjobb labdarúgócsapata, amely 1930-ban kupagyőztes, az 1933-34. évi bajnokságban pedig bronzérmes lett, míg a DVSC alacsonyabb osztályokban szerepelt. 
1940 tájékán a merev profi-amatőr szétválasztás megszűnt, a Bocskay anyagi okok miatt feloszlott, így újra a DVSC lett a város első számú labdarúgócsapata, amely ettől kezdve mindent megpróbált az élvonalba kerüléshez. Ez végül az 1942-43-as bajnokságban vált valóra, ám nem tartott sokáig, mert négy évre rá megtörtént az első kiesés a klub történetében, amit 1993-ig még hét követett, sőt 1967-ben a DVSC legnagyobb kudarcát élte át, a harmadosztályba került. 
Bár az alapítók a ma is használatos piros-fehér színösszeállítást választották, a korai évtizedekben többször is változott a játékosok által viselt mezek színe: 1925-ben, amikor a Debreceni MÁV Testgyakorlók Köre beleolvadt a Vasutasba, zöld-fehér, sőt, 1937-től lila-fehér lett az egyesület színe. A II. Világháború után a Vasutas visszatért a piros-fehér színhez, és ez immár állandónak is tekinthető. A kivétel a közös DMTE-DVSC korszak, amikor Debrecen város "egyesített" csapata sárga-kékben pompázott. 
A II. Világháborút követő évtizedek szocialista sportpolitikája alól Debrecen csapata sem vonhatta ki magát: ismét gyakoriak lettek a névváltozások, a mintát a hajdani szovjet sportszövetségek jelentették. Az egyesület neve 1948-49-ben Debreceni Vasutas Sport Egyesület, 1949-től 1955-ig Debreceni Lokomotív (ekkor született meg a csapat beceneve a "Loki"), 1955-56-ban Debreceni Törekvés, majd 1957-től 1979-ig Debreceni Vasutas SC.

1979 a már említett városi fúzió éve, amikor a Debreceni Vasutas és a Debreceni MTE házasságának "gyermeke" a Debreceni Munkás Vasutas Sport Club lett. A DMVSC a tizedik születésnapján szétvált, azóta a klub neve ismét Debreceni Vasutas Sport Club. 
A Loki igazi sikerkorszaka 1993-ben kezdődött. Feljutott az élvonalba, rá egy évre pedig minden idők legjobb debreceni vezetőedzőjével, Garamvölgyi Lajossal bronzérmes lett a bajnokságban és 1999-ben a Magyar Kupát is megnyerte.
2001 rendkívül eseménydús év volt a Loki számára. Március 18-án Pajkos János vette át a csapat irányítását. Az együttes még ebben az évben Magyar Kupa-győztes lett, de az idény mégsem volt túl sikeres a hajdúságiak számára, hiszen kiestek az élvonalból. A DVSC azonban a BKV Előre visszalépésével bennmaradt az első osztályban. 2001-hez tartozik, hogy Szima Gábor sikeres üzletemberként a klub többségi tulajdonosa lett. Gyakorlatilag az ő szerepvállalása után tűntek el a viharfelhők a klub feje fölül. Meg akarta mutatni, hogy lehet a mai Magyarországon botrányok, csődök nélkül eredményesen működtetni egy futballcéget. Hogy mi kell hozzá? Stabil gazdasági háttér, sok-sok munka és sorozatban jó döntések meghozatala. Tisztában volt azzal, hogy Magyarországon egy befektető a futballból hosszú évekig nem vehet ki pénzt, ha eredményt akar elérni. 
A nemzetközi porondon a piros-fehérek olyan csapatokkal mérhették össze tudásukat, mint a Wolfsburg és a Bordeaux, mely utóbbit - a kinti balszerencsés mérkőzés után - itthon szenzációs játékkal 3-1 arányban győzött le a Pajkos-alakulat.

A csapat Szentes Lázár irányításával 2003-ban és 2004-ben a harmadik helyen végzett, ezen kívül 2003-ban a Magyar Kupában ezüstérmet szerzett miután a fináléban a Ferencvárostól vereséget szenvedett. Természetesen nem mehetünk el szó nélkül a Loki 2003/2004-es nemzetközi kupamenetelése mellett sem. A csapat eljutott a tavaszi harmadik fordulóig, ami magyar gárdának húsz éve nem sikerült. Itt viszont már a Brugge megálljt parancsolt és a kinti 1-0-s vereség után Sándor Tamásék hazai pályán gólnélküli döntetlent értek el.

A DVSC 2005-ben sok Loki-szurkoló álmát valóra váltva története legnagyobb sikerét érte el: magyar bajnok lett. Ezt a eredményt az idény közben Szentest váltó Supka Attilával érte a csapat, a tréner egy évvel később ismét az élre vezette együttesét. 2007-ben már a cseh Miroslav Beránek irányításával szerezték meg újabb elsőségüket a piros-fehérek, akik ezzel sporttörténeti tettet hajtottak végre, ugyanis korábban egyetlen vidéki csapat sem tudott zsinórban háromszor is az élen végezni. A sorozat 2008-ban megszakadt, ebben az évben ugyanis második lett a Loki az MTK mögött, ugyanakkor a klub bezsebelte története harmadik kupagyőzelmét.

Egy évvel később már ismét a DVSC ült a bajnoki trónra, és akkor még senki sem sejtette, hogy hamarosan milyen csodában lesz része a csapatnak. A Herczeg András vezette Loki három Bajnokok Ligája-selejtezőn is túljutva (hat mérkőzéséből ötöt megnyert a gárda) a csoportkörben találta magát. A hajdúságiak összecsaptak az angol Liverpoollal, az olasz Fiorentinával, valamint a francia Lyonnal, és bár minden alkalommal vereséget szenvedtek, bizony nagyon jó, élvezetes meccseket játszottak. A hazai BL-találkozókat a Puskás-stadionban kellett megrendezni, és valamennyi meccset zsúfolásig telt ház, 42 ezer néző előtt játszhattak Dombiék. A piros-fehérek megmozgatták a futballszerető társadalmat, az ország minden tájáról érkeztek drukkerek, hogy megtekintsék a mérkőzéseket. Herczeg András ezzel a klub történetének legeredményesebb edzőjévé vált, hiszen 2007. novemebere - amikor átvette a szakmai stáb irányítását - óta egy bajnoki ezüstöt és aranyat, valamint egy Magyar Kupa és egy Szuperkupa-győzelmet zsebelt be a gárda, és akkor még itt van a már említett szenzációs nemzetközi szereplés.

A DVSC tehát jelenleg fénykorát éli. A klub mögött a gazdasági háttér stabil a többségi tulajdonos Szima Gábor, az önkormányzat és a kisebb tulajdonosok jóvoltából. A DVSC-nek nem voltak eget rengető, országos szenzációszámba menő igazolásai, de olyan labdarúgókat hoznak a Lokihoz évek óta, akik a klub számára megfizethetők, érkezésük nem okoz feszültséget a régiek és az újak között. Nem vágnak bele olyan játékosvásárlásba, amely az átlagnál jobban megterhelné, adósságba kergetné a klubot. Mindezek ellenére sikerült olyan labdarúgókat igazolni, akik erősségeivé váltak az együttesnek. A klubvezetés célja az, hogy a DVSC a nemzetközi kupákban is jól szerepeljen, nemzetközileg ismert csapat legyen. A jelek szerint jó úton járunk.